Sa dérégulation pourrait-elle être à l’origine de toutes les maladies humaines (non génétiques) ?
Par Jean-Marc SABATIER et Ziad FAJLOUN*
Qu’est-ce que le système rénine-angiotensine ?
Le système rénine-angiotensine (SRA) omniprésent, également connu sous le nom de système rénine-angiotensine-aldostérone, est un système hormonal et physiologique dont la fonction est de contrôler la pression artérielle et le volume sanguin circulant chez l’homme. Le SRA régule également les fonctions pulmonaires, cardiovasculaires, végétatives, rénales, l’immunité innée et les divers microbiotes dont le microbiote intestinal. Le SRA contrôle l’autophagie qui est un processus de régénération cellulaire permettant d’éliminer les déchets et les éléments endommagés au sein de la cellule (un processus initié à partir de 3 jours de jeûne). Il est une forme de cascade de régulation endocrinienne et enzymatique. Il est présent dans tous les organes et tissus de l’organisme. Le SRA a une activité endocrine, autocrine, paracrine et intracrine.
Les composants du SRA se trouvent à la fois sur la membrane plasmique des cellules et sur les membranes des divers organites, comme les membranes mitochondriales.
Mécanisme d’action : un équilibre fragile
Dans le SRA, la rénine sécrétée par le rein clive l’angiotensinogène (AGT) sécrété par le foie pour produire l’angiotensine I (Ang I). Cette dernière est clivée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA1) pour produire l’angiotensine II (Ang II). L’Ang II se lie aux récepteurs à médiation de la vasoconstriction de type 1 (AT1R) et à médiation de la vasoconstriction de type 2 (AT2R). L’Ang II est également clivée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ECA2) pour générer l’angiotensine (1-7) [Ang-(1-7)] qui interagit avec le récepteur Mas (MasR) du proto-oncogène couplé à la protéine G [7,8] et le récepteur AT2R.
L’Ang II, en agissant sur le récepteur AT1R, exerce plusieurs actions délétères, telles que la vasoconstriction, la fibrose, l’apoptose, la thrombose, l’hypoxémie, l’hypoxie, l’hypertrophie des organes, l’angiogénèse, le stress oxydant, l’inflammation et la chute du monoxyde d’azote (NO) [9]. L’enzyme ECA2 contrebalance les effets de l’Ang II/AT1R en clivant l’Ang I et l’Ang II en Angiotensine (1-9) [Ang-(1-9)] et Ang-(1-7), respectivement, en régulant favorablement le SRA.
Ainsi, un équilibre entre les différents composants du SRA doit toujours être présent pour assurer le bon fonctionnement du système et la régulation physiologique. En revanche, un déséquilibre du SRA peut être très délétère pour l’organisme humain, comme c’est le cas avec l’infection par le virus SARS-CoV-2 qui interagit avec l’ECA2 (récepteur du SRAS-CoV-2 et une enzyme majeure du SRA), entraînant un déséquilibre du SRA associé à une suractivation du récepteur AT1R (voir figure 1). Les symptômes de COVID-19 seront en fin de compte liés au dysfonctionnement du SRA, comme nous l’avons expliqué dans nos travaux publiés précédemment.
Dérégulation du SRA et maladies humaines (non génétiques)
Dans cet article, nous soutenions que le dysfonctionnement du SRA est à l’origine des pathologies humaines (non génétiques). En effet, cela va bien au-delà du COVID-19. Pour comprendre cela, il faut prendre en considération le polymorphisme génétique des acteurs (différents composants) du SRA. En effet, de nombreuses études ont décrit des liens étroits entre le polymorphisme génétique des composants du SRA et la prévalence de maladies humaines spécifiques. Nous pensons donc que les facteurs génétiques peuvent prédisposer l’hôte à divers degrés de susceptibilité aux différentes pathologies humaines.
Il a été démontré que la prévalence et l’issue des maladies humaines étaient liées aux polymorphismes génétique et protéique de l’angiotensinogène, des enzymes de conversion des angiotensines 1 et 2 (ECA1 et ECA2) et du récepteur AT1R [23].
En fait, le polymorphisme génétique des éléments du SRA peut modifier leurs activités biologiques et leurs niveaux d’expression, entraînant une augmentation de la perméabilité capillaire, de la coagulation, de la fibrose et de l’apoptose dans les cellules alvéolaires et d’autres types de cellules.
L’axe Ang II/AT1R est la voie majeure qui peut être affectée lors d’une dérégulation du SRA. Nous avons déjà signalé que les épisodes délétères survenant à la suite d’une infection par le SRAS-CoV-2 sont le résultat d’une suractivation de l’axe Ang II/AT1R.
De nombreux effets délétères peuvent être produits par la signalisation Ang II/AT1R, tels que la vasoconstriction, la fibrose, l’inflammation, la croissance cellulaire, la migration, l’hypertrophie des organes, la thrombose, la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), etc. Le dysfonctionnement mitochondrial, les lésions de l’ADN et les tempêtes de cytokines résultent d’une suractivation de l’axe Ang II/AT1R. Les composants du SRA dérégulés peuvent également altérer et induire un déséquilibre dans la réponse immunitaire innée/acquise, avec une prédominance inhabituelle de macrophages hyper-stimulés, de mastocytes hyper-réactifs et de granulocytes neutrophiles dans les tissus humains affectés.
Par exemple, des expériences ont montré que la suppression du gène AT1R chez les rongeurs améliorait considérablement les fonctions vitales et réduisait la formation d’œdèmes.
De plus, dans le poumon, l’axe Ang II/AT1R augmente la perméabilité vasculaire en libérant des prostaglandines et le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire en raison de ses propriétés pro-inflammatoires, destructrices et pro-fibrotiques. En effet, dans le cas d’une infection par le coronavirus du SRAS, par exemple, le virus envahit les voies aériennes, les cellules endothéliales vasculaires et les cellules épithéliales, qui seront sévèrement endommagées, déclenchant une accumulation de liquide d’œdème riche en protéines dans les alvéoles et l’interstitium pulmonaire, ce qui activera les macrophages et les granulocytes neutrophiles pour libérer un grand nombre de facteurs inflammatoires.
Dans le système cardiovasculaire, la stimulation de l’axe Ang II/AT1R a été associée au développement de diverses pathologies, notamment l’hypertension, l’inflammation vasculaire, l’athérosclérose et l’insuffisance cardiaque.
Dans le système nerveux, l’augmentation des niveaux d’Ang II contribue à la perte de neurones dans différentes régions du cerveau. Il a été démontré que l’Ang II provoque la mort des neurones dopaminergiques, tandis que le « Losartan » qui est un antagoniste du récepteur AT1R, protège ces neurones de l’apoptose.
Dans le système digestif, il a été démontré que le SRA induit une inflammation colique en stimulant l’activation des Th17. Dans la muqueuse colique, l’Ang II induit une colite par l’intermédiaire de l’AT1R via la voie JAK2/STAT1/3. En outre, la régulation de l’axe Ang II/AT1R est également impliquée dans le contrôle de l’homéostasie des acides aminés alimentaires (certains étant des précurseurs de neurotransmetteurs tels que la sérotonine, la dopamine, l’adrénaline et la noradrénaline, ou d’autres précurseurs du NO), de l’expression des peptides antimicrobiens et des flores microbiennes dont celles des poumons et des intestins.
Dans le rein, l’hyperactivation du SRA a été décrite comme jouant un rôle central dans la progression des maladies rénales chroniques. En effet, l’axe Ang II/AT1R induit une fibrose et une inflammation qui semblent contribuer aux pathologies rénales.
En résumé, la suractivation de l’axe Ang II/AT1R induit des effets délétères chez l’homme (et les mammifères en général) comme mentionné précédemment. Néanmoins, il existe un système de régulation favorable au niveau du SRA impliquant des acteurs tels que les ligands Ang-(1-7), Ang-(1-9), Ang IV, l’alamandine, les récepteurs MasR [10], AT2R, AT4R, MRGD, qui par le biais de la signalisation cellulaire, peuvent produire des effets anti-inflammatoires, anti-fibrotiques, anti-prolifératifs, anti-oxydants (réducteurs), anti-hypertenseurs, anti-hypertrophiants, anti-angiogéniques, anti-hypoxémiques, anti-hypoxiques et anti-thrombotiques.
Il faut également noter que le SRA évolue tout au long de la vie (le SRA du nourrisson diffère de celui de l’enfant, de l’adulte et de la personne âgée), de la naissance à la mort. Le SRA diffère également entre les hommes et les femmes (le gène codant pour le récepteur ECA2 est porté par le chromosome X). Omniprésent dans l’organisme au niveau des organes, des tissus et des cellules, le SRA contrôle toutes les fonctions liées à la vie cellulaire.
Cette « vision » globale inédite de l’importance du SRA dans le contrôle total du fonctionnement du corps humain, ainsi que dans le déclenchement potentiel de diverses pathologies neurologiques/neurodégénératives (démence, maladies d’Alzheimer et de Parkinson, schizophrénie, etc.), cardiovasculaires, gastro-intestinales, immunitaires (auto-immunité), cancéreuses et autres, est sans précédent. Elle est « révolutionnaire » parce qu’elle n’a été ni soupçonnée ni décrite à ce jour.
Ainsi, nous soulignons l’extrême importance du SRA, un système hormonal initialement identifié dans les reins et le foie, mais finalement présent dans tous les tissus et organes. Il contrôle toutes les fonctions vitales de l’organisme, y compris les fonctions cérébrales et immunitaires.
En fin de compte, nous soutenons que le SRA est la clé de l’ensemble des pathologies humaines non génétiques, et potentiellement génétiques car il agit aussi sur l’ADN et sa réparation. Par exemple, il contrôle l’activité de la télomérase, qui rallonge les extrémités de chromosomes augmentant ainsi l’espérance de vie des individus. Le SRA est omniprésent dans le corps : il existe des variantes locales dans différents tissus et organes (avec les mêmes récepteurs et ligands impliqués mais dans des proportions et une distribution tissulaire variables, adaptés à la fonction de ces tissus/organes) et les cellules (le SRA se trouve dans la membrane externe des cellules, mais aussi dans les membranes du noyau, des mitochondries, des endosomes, des exosomes, des lysosomes, et dans le réticulum endoplasmique ou sarcoplasmique). Il agit comme l’opérateur central des fonctions du corps humain ; ce n’est pas le cerveau qui contrôle ces fonctions car il est lui-même piloté par le SRA. En effet, le SRA contrôle les fonctions des neurones et des autres types de cellules du système nerveux comme les oligodendrocytes, les astrocytes et les cellules microgliales.
Le SRA est le système « maître » du corps humain et offre donc un potentiel thérapeutique insoupçonné. L’étude approfondie du SRA et de son récepteur « délétère » devrait permettre des avancées majeures en médecine appliquée dans les décennies à venir, avec un immense champ de recherche médicalement inexploré.
Jean-Marc SABATIER et Ziad FAJLOUN
Novembre 2023
(Association Internationale pour une médecine scientifique indépendante et bienveillante -AIMSIB)
*Jean-Marc Sabatier est directeur de recherches au CNRS et docteur en Biologie Cellulaire et Microbiologie, HDR en Biochimie
*Ziad Fajloun est chercheur à l’université de Tripoli.