Comme pour la maladie d’Alzheimer, Jean-Marc Sabatier établit pour la première fois un lien direct entre la maladie de Parkinson et le Système rénine-angiotensine dysfonctionnel. Explications.
Par Jean-Marc Sabatier
La maladie neurodégénérative de Parkinson
La maladie de Parkinson affecte plus de 9 millions de personnes dans le monde, dont plus de 200 000 personnes en France (incidence de 3,2 hommes sur 1000, et 2 femmes sur 1000). Elle correspond à la seconde maladie neuro-dégénérative la plus fréquente en France, après la maladie d’Alzheimer. La maladie est chronique et d’évolution progressive lente sur plusieurs années, et ne s’observe que très rarement avant l’âge de 45 ans, avec une prévalence entre 85 et 89 ans (une origine génétique se retrouve dans 5 % des cas). Il s’agit d’une pathologie neuro-dégénérative associée à des symptômes moteurs tels que des tremblements au repos (la carence en dopamine induit une dépolarisation de neurones à acétylcholine du striatum), des mouvements lents (bradykinésie), une rigidité des membres (hypertonie) ou raideur des mouvements (due à une tension exacerbée des muscles à l’origine de crampes et de diverses douleurs musculaires ou tendineuses), et un déséquilibre postural.
400.000 neurones de la substance noire
La maladie se caractérise également par des troubles mentaux, cognitifs, sensoriels (dont la douleur), et du sommeil. Lors de la maladie de Parkinson, la destruction d’une population spécifique de neurones est observée : les neurones à dopamine, appelés neurones dopaminergiques. Ces neurones sont impliqués dans le contrôle des mouvements et se retrouvent dans la substance noire (substantia nigra ou locus niger) du cerveau. La substance noire (subdivisée en pars compacta et pars reticulata) correspond à une petite structure nerveuse constituée d’environ 400 000 neurones dopaminergiques (ces neurones sont pigmentés car ils contiennent de la neuro-mélanine), dont les corps cellulaires transmettent des prolongements dans le striatum qui constitue un gros noyau cérébral.
La dopamine est le neurotransmetteur présent en grande quantité dans les terminaisons pré-synaptiques de ces neurones, d’où leur nom de neurones dopaminergiques. Ils peuvent libérer de la dopamine sur les structures du striatum appelées le noyau caudé et le putamen.
Des lésions de la substance noire
Ainsi, la substance noire et le striatum sont des structures cérébrales très riches en dopamine (la pars reticulata du locus niger est constituée de neurones GABAergiques). Chez les personnes souffrant de la maladie de Parkinson (malades Parkinsoniens), on observe des lésions de la substance noire du cerveau correspondant à une disparition progressive des neurones dopaminergiques ; ceci se traduit par un appauvrissement en dopamine dans cette région du cerveau. A un stade plus avancé, le déficit en dopamine ne permet plus l’activation du striatum dont la teneur en dopamine diminue aussi fortement. La substance noire devient pâle car le nombre de neurones dopaminergiques diminue.
De mystérieux agrégats
Au sein de neurones dopaminergiques restants, apparaissent des inclusions (corps de Lewy) qui sont caractéristiques de la maladie de Parkinson. Les corps de Lewy sont de « mystérieux » agrégats de protéines dans la cellule neuronale, constitués de neurofilaments (protéines structurelles principales des neurones) et majoritairement d’alpha-synucléine (protéine intervenant dans la formation des synapses). Dans la maladie de Parkinson, la mort neuronale -notamment des neurones dopaminergiques dans une phase précoce de la maladie- apparait liée à la formation de ces agrégats protéiques, ainsi qu’à l’inflammation du tissu cérébral impliquant notamment des cellules microgliales (immunité innée) et des lymphocytes T (immunité adaptative/acquise). Chez les malades Parkinsoniens, la protéine naturelle alpha-synucléine change de structure tridimensionnelle, et acquiert une forme spatiale « anormale » favorisant la formation d’agrégats protéiques. De plus, l’alpha-synucléine de forme « anormale » est capable de transformer l’alpha-synucléine « normale » en forme « anormale ». Ce changement de la structure tridimensionnelle de l’alpha-synucléine se propage au sein du même neurone dopaminergique, puis se transmet de neurone à neurone dans la région nigro-striatale du cerveau responsable de la coordination des mouvements.
Certains métaux et pesticides favorisent la maladie
Les atteintes (synucléinopathie = présence des corps de Lewy) de la maladie de Parkinson ne se limitent pas aux neurones dopaminergiques de la substance noire ; elles s’observent au niveau des neurones dopaminergiques cérébraux du bulbe olfactif, des voies cortico-mésolimbiques, et du système nerveux entérique (neurones de l’intestin). A un stade avancé de la maladie, d’autres populations neuronales associées à des neurotransmetteurs distincts de la dopamine (tels que la sérotonine, la noradrénaline et l’acétylcholine) sont affectés par la dégénérescence nerveuse et la synucléinopathie. Lors de la maladie de Parkinson, les personnes restent asymptomatiques jusqu’à la destruction de 50 à 70 % des neurones dopaminergiques (la plasticité du cerveau permettant de compenser cette perte neuronale).
Il est notable qu’une exposition à certains métaux ou aux pesticides favorise l’apparition de la maladie de Parkinson, tandis que la consommation de café et/ou de tabac semble protectrice. Les malades Parkinsoniens infectés par le SARS-CoV-2 ont 30 % de risques supplémentaires de mourir de la Covid-19, notamment de pneumonies.
Le système rénine-angiotensine (SRA) et son dérèglement (e.g. SARS-CoV-2 et protéine spike vaccinale)
Le virus SARS-CoV-2 provoque la suractivation/dérèglement d’un système physiologique central pour le fonctionnement du corps humain : le système rénine-angiotensine ou SRA (encore appelé système angiotensine-aldostérone ou SRAA). Le SRA est responsable des fonctions autonomes (automatiques) rénales, pulmonaires, et cardio-vasculaires ; il pilote également l’immunité innée et les diverses flores microbiennes (microbiotes) de l’organisme. Le SRA est ubiquitaire dans le corps humain car il est présent au niveau des cellules des divers tissus et organes. Le SRA dysfonctionnel (car suractivé) est directement responsable des pathologies Covid-19 via l’excès de l’hormone angiotensine-2 qui libère l’aldostérone et suractive le récepteur « délétère » AT1R. En effet, le récepteur AT1R suractivé par l’excès d’angiotensine-2 possède de nombreuses activités néfastes pour l’organisme humain, via le déclenchement de cascades de signalisations cellulaires. Le SRA et le récepteur AT1R suractivés sont pro-hypertenseur (vasoconstriction des vaisseaux sanguins), pro-inflammatoire (orage de cytokines pro-inflammatoires), pro-oxydant (production de particules réactives de l’oxygène délétères), pro-thrombotique (formation de caillots qui obstruent des vaisseaux sanguins), pro-angiogénique (croissance des vaisseaux sanguins et de tumeurs), pro-hypoxémique (diminution de la charge des globules rouges en dioxygène), pro-hypoxique (déficience de l’apport en dioxygène aux cellules, tissus et organes), pro-fibrosant (fibrose d’organes), pro-hypertrophiant (hypertrophie cardiaque et vasculaire), et fait chuter le monoxyde d’azote (altération de processus inflammatoires, immunitaires et mnésiques).
SRA suractivé et maladie de Parkinson
Des cas de maladie de Parkinson ont été observés chez certaines personnes suite à une infection naturelle au SARS-CoV-2 et/ou une vaccination anti-Covid-19. Par exemple, le Dr. Pardis Zarifkar (hôpital national de Copenhague, Danemark) rapporte un risque 2,6 fois plus élevé de développer une maladie de Parkinson dans la population danoise suite à une infection au SARS-CoV-2 (le risque apparait 3,5 fois supérieur dans le cas de la maladie d’Alzheimer).
Des chercheurs australiens (université de Queensland, Australie) ont montré que le SARS-CoV-2 pouvait provoquer une inflammation du cerveau. L’implication du SRA dans les maladies neurologiques a été démontrée. Les éléments du SRA peuvent être produits et actifs à l’intérieur même des cellules (activité intracrine du SRA), notamment dans le système nerveux central. Comme décrit précédemment, une infection virale au SARS-CoV-2 (voire une vaccination anti-Covid-19) provoque un dysfonctionnement du SRA, via un excès d’angiotensine-2 induisant la sécrétion d’aldostérone par les glandes surrénales, et la suractivation du récepteur AT1R « délétère » responsable des maladies Covid-19.
La suractivation du SRA s’accompagne d’une hypertension artérielle, un facteur majeur de troubles neurodégénératifs et atteintes des fonctions cérébrales. Il a été démontré que les inhibiteurs du SRA (e.g. sartans, inhibiteurs ECA de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-1) possèdent des effets bénéfiques sur les maladies neurodégénératives et les dysfonctionnements cognitifs. L’excès de l’hormone angiotensine-2 est ainsi associé aux troubles neurologiques. Les cellules du système nerveux (neurones, oligodendrocytes, astrocytes et cellules microgliales) possèdent à leur surface le récepteur ECA2 (enzyme de conversion de l’angiotensine-2) qui est une cible de la protéine spike du SARS-CoV-2 (ou de la protéine spike vaccinale). Une fixation de la protéine spike sur le récepteur ECA2 induit un excès d’angiotensine-2 et la suractivation du récepteur AT1R pro-inflammatoire : ce dernier provoque un orage de cytokines pro-inflammatoires et une inflammation, dont celle du tissu cérébral via des cellules microgliales activées M1 (immunité innée) et des cellules T (immunité adaptative/acquise).
Un découplage neuro-vasculaire
Le récepteur AT1R est aussi pro-oxydant et stimule une enzyme redox (NADPH oxydase Nox) responsable d’une augmentation du nombre des particules réactives de l’oxygène dans les mitochondries (centrales énergétiques des cellules) induisant un dysfonctionnement mitochondrial et une mort neuronale ou cellulaire programmée (par apoptose). De manière similaire à la formation d’agrégats intracellulaires de protéine tau ou extracellulaires de protéine bêta-amyloïde lors de la maladie d’Alzheimer, l’accumulation d’amas protéiques intracellulaires de neurofilaments et d’alpha-synucléine (corps de Lewy) lors de la maladie de Parkinson doit avoir pour origine la suractivation du SRA. Il est notable que l’effet pro-hypertenseur du SRA suractivé contribue à limiter le flux sanguin dans le cerveau, favorisant le découplage neuro-vasculaire, l’hypométabolisme cérébral et l’apparition des atteintes neurologiques.
Comment contre-carrer les troubles associés à la maladie de Parkinson et résultant d’un dysfonctionnement du SRA ?
En cas de maladie de Parkinson, les médicaments employés sont généralement la dopamine et les molécules qui permettent la synthèse de dopamine (L-Dopa est un précurseur du neurotransmetteur). Une stratégie d’illumination extra-crânienne par infrarouge est même expérimentée à Grenoble pour réactiver la sécrétion de dopamine ! D’autres molécules d’intérêt bloquent les enzymes monoamine oxydase B (MAO-B) et Co-méthyltransférase impliquées dans la dégradation de la dopamine (e.g. sélégiline pour l’enzyme MAO-B) afin d’augmenter sa durée de vie. Une supplémentation en tyrosine et phénylalanine (deux acides aminés aromatiques) aide à la synthèse de dopamine, ainsi que des micronutriments (cuivre magnésium, zinc, manganèse, vitamines PP, B6 et B9, etc.). Les divers inhibiteurs du SRA sont d’importance, dont la vitamine D par son action de régulateur négatif du SRA (en inhibant la production de rénine) et ses effets protecteurs contre les dysfonctionnements cognitifs, les troubles neurodégénératifs et cérébro-vasculaires. Au niveau du SRA, l’angiotensine-2 est capable de se fixer sur les récepteurs AT1R et AT2R avec des affinités très différentes. Ces récepteurs du SRA sont exprimés dans les régions du cerveau liées aux fonctions autonomes, cognitives et de contrôle des mouvements. Les récepteurs AT1R et AT2R se retrouvent notamment dans la pars compacta (« partie noire » composée de neurones dopaminergiques afférents à d’autres structures du cerveau : le noyau caudé et le putamen appartenant au striatum) du locus niger, en charge d’assurer la majeure partie de la production de dopamine. Par ailleurs, divers éléments du SRA ont été identifiés dans les neurones dopaminergiques qui constituent les cibles cellulaires privilégiées de la maladie de Parkinson dans sa phase précoce.
Comme pour la maladie d’Alzheimer, il existe un lien direct entre le système rénine-angiotensine dysfonctionnel (car suractivé par la protéine spike virale ou vaccinale) et la maladie neurodégénérative de Parkinson. A l’évidence, d’autres pathologies neurodégénératives sont également associées à une dérégulation du SRA, qu’elles soient dépendantes ou non d’une infection de l’hôte au SARS-CoV-2. Ceci est illustré par les effets clairement bénéfiques et protecteurs des inhibiteurs sur SRA sur l’incidence et la sévérité des pathologies neurologiques chez l’humain.
